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石綿致癌,迎來了免疫治療的重大突破!

🕙 by itfans





石棉和惡性胸膜間皮瘤

說起一級致癌物,也就是明確能導致人類癌症的物質,大家熟悉的有煙草、紫外線、黃曲黴素等,但有種一級致癌物是很多人都不知道的,那就是:石棉。

石棉是一類天然的礦物,非常的細,呈現纖維狀。 它絕緣、絕熱、耐火、耐腐蝕,關鍵還很便宜,因此從二戰時期開始,被廣泛用於建築、汽車、化工、電器、軍事等諸多領域。 很多建材里都有它的身影,比如石棉水泥板、石棉瓦、石棉布等。

石綿致癌,迎來了免疫治療的重大突破!© 鳳梨因數

生活中的石棉

但現在,全球60多個國家已經全面禁止石棉使用。 為什麼?

因為它能導致嚴重的疾病,包括惡性胸膜間皮瘤!

惡性胸膜間皮瘤是一種罕見的癌症,中國每年約有3000人發病。 但這種癌症很值得重視,因為整體預後非常差,如果發現得晚,患者的中位存留期不足12個月,5年生存率不到10%,比胰腺癌好不了多少。 中國每年就有2600多人死於這種疾病。

除了預後差,胸膜間皮瘤患者還有三個特點:

第一是男性多。 由於接觸石棉的工人主要是男性,導致患這種癌症的患者中,男性是女性的5倍!

第二是老年人多。 70%左右都在65歲以上。

第三是亞型差異大。 按照細胞形態,腫瘤可以分為上皮型、肉瘤型和混合型。 上皮亞型最多,預後更好,中位存留期約13個月。 而肉瘤亞型預後最差,中位存留期僅僅只有4個月,是人體最惡性的癌症之一。

研究發現,絕大多數惡性胸膜間皮瘤,都和接觸石棉密切相關。 石棉是如何引起惡性胸膜間皮瘤的呢?

石棉非常穩定,細細的纖維被吸入肺部以後,能在那裡待上幾個月,甚至幾年。 它能引起細胞損傷和慢性的炎症反應,常年累月,就會增加患癌風險。

據統計,接觸石棉后,患者往往要20-50年以後才查出癌症,再次證明瞭腫瘤發展可能是非常緩慢的過程。

長期接觸石棉的工人,包括開採和使用的人,屬於惡性胸膜間皮瘤的高危人群。

很不幸,這些人往往體檢意識比較薄弱,加之這種癌症早期沒有癥狀,導致確診的時候都已經很晚了,治療效果大打折扣。

除了石棉,胸膜間皮瘤還有些其他風險因素,包括先天的基因突變。

最重要的是遺傳性的BAP1基因突變。

土耳其的卡帕多西亞地區是著名的熱氣球旅遊景點。 但那裡有些村子的間皮瘤非常高發,居然高達50%的人都死於這種疾病。 為什麼呢?

2001年的一項研究發現,這些村子里近親結婚多,很多人都攜帶遺傳性的BAP1基因突變。 而這些人又不幸接觸了石棉,所以內因+外因,帶來了大規模的惡性腫瘤。

很遺憾,中國目前依然是世界第二大的石棉生產國和消費國,情況非常嚴峻。 無論是減少石棉使用的政策宣導,還是胸膜間皮瘤的科研進展,都是值得我們關注的事情。

治療的挑戰和突破

絕大多數惡性胸膜間皮瘤發現的時候都很晚,腫瘤已經擴散,無法用手術根治。

咋辦呢?

目前對於這些患者,化療組合(培美曲塞+順鉑/卡鉑)是標準方案。 2003年,這個方案在臨床研究中被證實能延長患者壽命,因此兩年後在中國獲批上市。

但實話實說,聯合化療方案的效果依然不理想。 早期患者目前中位存留期20個月左右,晚期患者更是只有不到12個月。 尤其是非上皮亞型的晚期患者,預期存留期尤其差,往往不到半年。

這些患者急需新藥。

但在過去16年,惡性胸膜間皮瘤的新藥研究進展緩慢。 尤其是靶向葯開發,基本陷入了停滯和困境。

在一線治療領域,一直沒有新的方案獲批。 一線化療耐葯后,二線治療也缺乏選擇。

雖然科學家做了很多努力,比如嘗試在化療的基礎上,加上抗血管生成的靶向葯。 結果看起來有改善,但依然遠不夠理想。

怎麼辦呢?

幸好,近年來免疫療法的出現,給患者帶來了全新的希望! 無論一線還是二線治療,都開始出現突破。

科學家首先發現,胸膜間皮瘤的惡性程度和免疫系統的功能密切相關。

腫瘤裡面免疫細胞少的,患者存留期往往更短;腫瘤如果表達更多免疫抑制分子,患者存留期往往更短。

這意味著,免疫抑制是胸膜間皮瘤惡化的一個重要因素。 這也同時意味著,如果我們能打破腫瘤對免疫的抑制,重啟抗癌免疫系統,那就可能取得更好的治療效果!

在這個理論的指導下,針對惡性胸膜間皮瘤的免疫治療研究如火如荼地開展起來了。

跑得最快,也是目前看起來效果最明顯的是納武利尤單抗(俗稱O藥)聯合伊匹木單抗(俗稱Y藥)的雙免疫組合療法。

今年4月,百時美施貴寶宣佈代號為 CheckMate -743的3期臨床試驗取得成功。 這項大型III期臨床研究招募了600多位患者參加,一半接受化療,另一半接受O藥+Y藥的雙免疫組合療法。 對於這樣一個罕見腫瘤群體,做這樣規模的研究是非常不容易的。

還好,努力沒有白費。

研究證明,與目前的標準治療化療相比,O藥+Y藥用於惡性胸膜間皮瘤的一線治療,能顯著地延長患者的總存留期。

就在這幾天召開的2020年世界肺癌大會上,我們看到了具體的數據。

判斷腫瘤藥物最重要的黃金標準,就是看患者存留期。 從各個角度來看,免疫組合療法都是成功的。

  • 整體中位存留期,化療組患者是14.1個月,雙免疫組患者提高到18.1個月。
  • 一年生存率,化療組為58%,雙免疫組提高到68%。
  • 兩年生存率,化療組為27%,雙免疫組提高到41%。

石綿致癌,迎來了免疫治療的重大突破!

這是非常重磅的研究進展,因為它是目前為止,首個被3期臨床研究證明能成功延長惡性胸膜間皮瘤患者生存的免疫治療一線方案。

從亞型來看,上皮型和非上皮型患者都能獲益。 我們看到,上皮型的患者,雙免疫治療組中位OS是18.7個月,而化療組是16.5個月。 尤其值得關注的是非上皮型患者從免疫治療中的獲益,使用O藥+Y藥的免疫組合以後,非上皮型患者的中位存留期從化療組的8.8個月提高到了18.1個月,免疫組比化療組提高了一倍以上,兩年生存率更是從8%提高到了38%!

石綿致癌,迎來了免疫治療的重大突破!

前面说过,在目前化疗为主的时代,非上皮型的患者比起上皮型整体预后要差不少。

但免疫治疗可能会彻底改变这个现状。

对于这些难治的患者,这是很大的一个突破。

和化疗相比,免疫疗法的另一个特点,是一旦起效,持续性往往比较好。这次研究再次证明了这一点,免疫疗法的中位持续响应时间为 11个月,化疗组为6.7个月。对治疗有效患者随访24个月时,接受免疫治疗的患者持续缓解率达32%,是化疗组(8%)的4倍。根据以往经验,伴着随访时间延长,很可能会发现长期获益的患者。

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除了疗效,我们也需要关心副作用。

免疫组合疗法强烈激活体内免疫系统,因此副作用和化疗不太一样,主要是皮疹、腹泻、内分泌失调等,而骨髓抑制等很少。好消息是经过这么多年的研究,我们对免疫疗法副作用了解越来越多,整体是可控的。

免疫疗法的特性,一方面给化疗不耐受患者带来了新的选择,另一方面也提示大家使用免疫疗法的时候,一定要找有经验的医生。

O藥+Y藥的免疫組合方案已經在至少六個瘤種的研究中顯示生存獲益,包括非小細胞肺癌,肝癌等。 不出意外的話,雙免疫組合方案,將打破16年胸膜間皮瘤沒有新藥的僵局。 獲批後有望成為這些患者新的標準治療。

未來的展望

免疫治療最近風頭很勁。

僅僅在惡性胸膜間皮瘤領域,除了雙免疫治療,還有別的免疫組合療法也在進行嘗試,包括免疫+化療,免疫+抗血管生成等等,值得期待。

免疫療法不僅在一線治療中有效,化療耐葯的患者也可能獲益。

去年《柳葉刀·腫瘤學》就發表了來自法國的論文,發現單用O藥或者用O藥+Y藥的聯合治療,都能使一部分惡性胸膜間皮瘤縮小。 聯合治療的效果看起來更好一些。

圖片

科學百花齊放。 免疫治療不是唯一成功的好消息。

2019年,一種被稱為「腫瘤電場治療(TTFields)」的新療法在美國獲批治療惡性胸膜間皮瘤,成為過去15年這類患者迎來的的第一個新療法。 但和系統性的免疫治療不同,電場治療是一種局部療法,是靠可穿戴的設備來產生150千赫茲電場來抑制腫瘤生長。

有趣的是,腫瘤電場治療和免疫療法或許還能一起聯用。

研究發現,腫瘤電場治療在動物模型中能增加抗腫瘤免疫反應,因此有科學家推測,它或許能和PD-1類的免疫治療產生協同效應,實現1+1>2的治療效果。

未來會不會出現O藥+Y藥+電場治療的三聯超級組合呢? 這方面研究也正在進行。

總而言之,石棉需要控制,惡性胸膜間皮瘤需要關注。 很高興看到在經歷了多年的失敗以後,免疫組合療法終於在臨床研究中獲得成功,給這些患者帶來了全新希望。 把癌症變成慢性病,我們又前進了一小步。

致敬生命!

*本文旨在科普癌症新藥背後的科學,不是藥物宣傳資料,更不是治療方案推薦。 如需獲得疾病治療方案指導,請前往正規醫院就診。

參考文獻:

\1. Malignant mesothelioma. Lancet,2005, 366:397-408.

\2. PhaseⅢ study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol,2003,21:2636-2644.

\3. Germline BAP1 mutations predispose to malignant mesothelioma. Nat Genet. 2011; 43:1022-1025.

\4. Nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in patients with relapsed malignant pleural mesothelioma (IFCT-1501 MAPS2): a multicentre, open-label, randomised, non-comparative, phase 2 trial. Lancet Oncol 2019

\5. DREAM–a phase 2 trial of durvalumab with first line chemotherapy in mesothelioma: final result. J Thorac Oncol. 2018; 13(10 suppl):S338-S339.

\6. Tumor-treating fields (TTFields) induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy when combined with anti-PD-1 therapy. Cancer Immunol Immunother. 2020 Mar 6.

\7. Tumour Treating Fields in combination with pemetrexed and cisplatin or carboplatin as first-line treatment for unresectable malignant pleural mesothelioma (STELLAR): a multicentre, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019 Dec; 20(12):1702-1709.

\8. Genetic susceptibility factor and malignant mesothelioma in the Cappadocian region of Turkey. Lancet. 2001; 357:444-445.





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